胆道恶性肿瘤（BTC）在消化道肿瘤中仅占 ３％，但具有侵袭性强、死亡率高、预后差的特点。由于发病隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，错失手术根治的最佳时机，且传统放化疗改善患者生存效果欠佳。
针对基因检测在胆道癌患者中的价值，小编整理了几个问题：1.NCCN指南推荐胆道癌患者进行哪些基因检测指导靶向治疗？2.胆道癌患者检出HER2阳性使用泽尼达妥单抗疗效如何？3.胆道癌患者免疫治疗为何应重点关注MSI-H/dMMR？4.胆道癌患者靶向治疗需要关注BRCA1/2及PALB2突变吗？5.胆道癌患者检出PTEN突变有何临床意义？
本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了诸城市人民医院——郭宁教授，针对上述问题做了简要解答。
郭宁 教授
诸城市人民医院 放疗科副主任 副主任医师 硕士研究生
展开剩余93%山东省中医药协会肿瘤免疫治疗分会委员
山东省健康管理协会乳腺疾病精准治疗专业委员会常务委员
山东省临床肿瘤学会青年理事会第一届委员
山东省抗癌协会化疗分会第二届青年委员会委员
山东省医药教育协会县域肿瘤专业委员会委员
山东省医师协会肿瘤精准医疗医师分会青年协作组成员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
中国医药协会肿瘤放射治疗专业委员会会员
苏州绘真医学
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1.NCCN指南推荐胆道癌患者进行哪些基因检测指导靶向治疗？
郭宁教授：
胆道恶性肿瘤（BTC）主要包括胆囊癌（GBC）、肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA），约占所有消化道肿瘤的 3%。尽管胆道癌较为少见，但侵袭性强、预后极差、死亡率高，5年存活率低于 5%。超过 70% 的胆道癌患者发病时已达晚期，失去根治性手术的机会，需要进行系统治疗。
NCCN指南指出，针对不可切除和转移性胆道癌的治疗，检出NTRK融合可考虑使用恩曲替尼或拉罗替尼，检出RET融合可考虑使用普拉替尼或塞普替尼，MSI-H/dMMR或TMB-H患者可考虑使用免疫治疗。而对于疾病进展患者的二线治疗，除了上述治疗靶点外，还推荐了多种靶向匹配治疗。包括BRAF V600E突变患者可接受达拉非尼+曲美替尼；FGFR2融合胆管癌患者可接受福巴替尼、佩米替尼或厄达替尼；IDH1突变胆管癌患者可以接受艾伏尼布；HER2阳性患者可接受德曲妥珠单抗或泽尼达妥单抗（IHC3+）、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗或图卡替尼+曲妥珠单抗（IHC3+/ISH+/NGS扩增）；KRAS G12C突变患者可接受阿达格拉西布治疗。
因此，对于胆道癌，建议优先选择NGS多基因panel检测，以最大程度为患者争取靶向治疗机会。
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2.胆道癌患者检出HER2阳性使用泽尼达妥单抗疗效如何？
郭宁教授：
人表皮生长因子受体2（HER2）作为表皮生长因子受体家族的成员，通过激活多种信号通路促进细胞增殖。HER2变异与多种恶性肿瘤的预后不良密切相关。HER2变异主要包括基因突变、基因扩增以及蛋白过表达。HER2变异在胆囊癌当中的发生率占 19.1%-31.3%，肝外胆管癌中占 17.4%-18.5%，肝内胆管癌中占 3.7%-4.8%。
2024 年 11 月 20 日，美国FDA加速批准泽尼达妥单抗用于治疗先前接受过治疗的、不可切除的、局部晚期或转移性HER2阳性（IHC3+）胆道癌患者。今年5月份，泽尼达妥单抗在我国获批该适应症，是全球首个且唯一治疗HER2阳性胆道肿瘤的双特异性抗体。
HERIZON-BTC-01是一项开放标签、全球性2b期研究，纳入了经治的HER2阳性晚期胆道癌患者。研究结果显示，泽尼达妥单抗在全部HER2阳性的BTC患者中客观缓解率（ORR）达到 41.3%，疾病控制率（DCR）达到 68.8%。尤其是对于HER2 IHC 3+的患者亚组，ORR达到了 51.6%。
此外，2025 年ASCO公布了上述研究数据与外部真实世界对照组进行对比分析的结果，在既往接受过治疗的HER2阳性（IHC3+）胆道癌患者中，与化疗相比，泽尼达妥单抗显著延长了中位总生存期（OS，18.07 个月vs 3.29 个月，HR：0.29）和无进展生存期（PFS，7.26 个月vs 2.30 个月，HR：0.47），达到了统计学意义。
这些疗效数据表明，HER2高表达是晚期胆道癌患者重要的治疗靶点。《胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床应用中国专家共识（2024 版）》建议，所有局部晚期或转移性胆道癌患者应常规行HER2过表达/扩增检测，筛选潜在靶向治疗获益人群。
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3.胆道癌患者免疫治疗为何应重点关注MSI-H/dMMR？
郭宁教授：
MSI是指DNA复制时微卫星序列因重复或缺失导致的长度改变，PCR+毛细管电泳是其检测金标准。dMMR可以导致MSI-H，因此临床通常采用更为便捷的IHC进行检测。随着NGS的发展，其检测MSI更普遍，相比PCR在通量、基因范围、灵敏度和特异度上更具优势。
尽管胆道恶性肿瘤中，MSI-H/dMMR的发生率只有 1.2%-2.0%，但患者检出阳性结果，使用免疫治疗疗效显著。II期多队列临床研究KEYNOTE-158进一步研究在不考虑PD-L1表达情况下，纳入 104 例经一线以上标准治疗后进展的晚期胆道癌患者。结果显示，帕博利珠单抗治疗的ORR仅为 5.8%，mOS和mPFS分别为 7.4 个月和 2.0 个月。值得注意的是，22 例MSI-H/dMMR患者的ORR达到40.9%，mOS和mPFS分别是 24.3 个月和 4.2 个月。
上述数据表明，晚期胆道癌患者使用免疫治疗疗效有限，但对MSI-H/dMMR患者，推荐使用帕博利珠单抗治疗。因此，MSI-H/dMMR是预测胆道癌免疫治疗疗效重要的生物标志物之一，国内外指南及专家共识推荐晚期胆道癌患者应尽早进行MSI/MMR检测。
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4.胆道癌患者靶向治疗需要关注BRCA1/2及PALB2突变吗？
郭宁教授：
约 25% 的胆道癌患者存在某种形式的DDR缺失，相关基因包括BRCA1/2、ATM和PALB2等。胆道癌中，BRCA1/2突变率占 1%-7%，其中BRCA2突变更常见于胆囊癌。
《胆道恶性肿瘤精准检测与分子诊断专家共识》建议，胆道癌患者如果存在DDR变异，特别是同源重组修复缺陷（HRD），可能预示对铂类化合物和PARP抑制剂更敏感。推荐BRCA1/2致病突变患者首选含铂方案化疗，并将PARP抑制剂作为非化疗选择之一。
有病例报告显示，1 例携带体细胞BRCA1和PALB2致病变异的晚期肝内胆管癌患者，接受奥拉帕利挽救治疗后获得了持续约 7 个月的部分缓解。此外，有研究报道了一例携带体细胞BRCA1突变的转移性肝外胆管癌患者，拒绝化疗后接受了PARP抑制剂他拉唑帕利作为一线治疗，治疗 6 个月后，获得影像学完全缓解，并且在 3 年多的时间里继续使用他拉唑帕利，没有疾病复发的迹象。对携带BRCA、PALB2致病性变异的胆道癌患者研究的系统性总结和分析也表明，此类患者可能从PARP抑制剂治疗中获益。因此《2025 年欧洲肿瘤内科学会临床实践指南：胆道癌的管理（中期更新）》指出，晚期/转移性胆道癌患者检出BRCA1/2或PALB2突变，可考虑使用PARP抑制剂。
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5.胆道癌患者检出PTEN突变有何临床意义？
郭宁教授：
PTEN是具有双重特性磷酸酶活性的肿瘤抑制基因，在细胞内多条信号传导途径调控中起着重要作用。当PTEN基因突变或缺失时，PI3K/Akt信号通路被过度活化，导致异常细胞增殖和癌症的发展。在胆管癌中PTEN基因突变或缺失使蛋白酶体的活性显著升高，可促进肿瘤细胞的恶性生物学行为；并且PTEN缺失以TFEB磷酸化依赖的方式破坏溶酶体的生物发生，促进外泌体分泌和肿瘤转移。
在中国肝内胆管癌患者中，PTEN突变发生率占 1%-30%。一项II期临床试验评估了硼替佐米用于PTEN缺陷晚期肝内胆管癌患者二线治疗的疗效。中位随访时间为 6.55 个月，16 例入组患者中，ORR为 18.75%，疾病控制率为 43.75%。意向治疗人群的mPFS为 2.95 个月，mOS为 7.2 个月。
因此，《中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南（2024）（简要版）》指出，对PTEN缺失状态的局部晚期/不可切除及转移性肝内胆管癌，经一线系统治疗失败且无其他有效治疗方案时，可进行探索性硼替佐米单药或联合治疗方案的二线治疗。PTEN表达状态检测，应采用肿瘤组织IHC或NGS测序方案进行。
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